מהפכת השבבים הביולוגיים

טכנולוגיה חדשה ומהפכנית מאפשרת לחקות בדיוק חסר תקדים את הביולוגיה האנושית ולחקור מנגנונים ביולוגיים, תהליכי מחלה ואמצעי טיפול בצורה ישימה ורלוונטית לאדם. ברוכים הבאים לעידן שבבי הרקמה המודפסים.

תמיר לוסקי

זה לא סוד שבעלי חיים לעיתים קרובות לא מספקים תוצאות מהימנות לבני-אדם במחקר ביו-רפואי. בתוך הקהילה המדעית, חוקרים מודעים היטב לבעיה הזו, ולהשלכות הכבדות שלה על הרפואה היישומית, בייחוד בפיתוח תרופות. כפי שפורט במאמרה של תהילה בר יהודה (אחת ולתמיד – האם ניסויים בבעלי חיים מצילים חיי אדם? חלק א' – מחקר רפואי), מעל 90% מהתרופות המגיעות לניסויים קליניים בבני-אדם נכשלות, בעיקר מכיוון שהניסויים שבוצעו בבעלי החיים קודם לכן, לרוב שוגים בחיזוי היעילות ו\או הרעילות של התרופות שנבדקו.

עבור חברות התרופות, המשמעות הכלכלית של אחוז כשלון כה גבוה היא גדולה וכבדה. עבורנו כציבור, המשמעות היא האטה דרמטית בקצב ההתקדמות של המדע הביו-רפואי ויכולתנו להבין מחלות אנושיות ולטפל בהן. ועבור בעלי החיים, הנאלצים לסבול מאלימות וסבל קשים בנוסף לתנאי המחיה המשמימים והלא-טבעיים בבתי החיות, המשמעות היא ש"הקרבתם" (ר' את מאמרו של אורן בן יוסף מהחודש הקודם) לעיתים קרובות אינה מועילה יותר מהקרבת הקורבנות במזבחות של ימי קדם.

הצורך בתוצאות מהימנות לבני-אדם עצום. וכדי לענות עליו, קבוצות מחקר רבות מיישמות ומפתחות סדרה של אמצעי מחקר מבוססי אדם, שהולכים ומשתכללים מדי יום. היעד הוא לגדל גוף אנושי מיקרוסקופי על שבב, המדמה במהימנות את הגוף השלם ומספק תשתית מחקרית יעילה לחיפוש תשובות לשאלות בסיסיות ויישומיות כאחד. בשנים האחרונות חלה התקדמות גדולה בדרך ליעד זה, אך לפני שנוכל לדון בחוד החנית, הבה נסקור את הבסיס לטכנולוגיה הזו – תרביות תאים אנושיים, על יתרונותיהן ומגבלותיהן.

זמן תרבית

גם השבב המתוחכם ביותר מבוסס על גידול תאים מחוץ לגוף, בתהליך שנקרא "תרבית תאים" או "תרבית רקמה". תאים אנושיים, כמו תאים של בעלי חיים אחרים, קיימים לא כיחידות עצמאיות אלא כחלק מגוף רב-תאי המספק להם חמצן ומזון ואוסף את הפסולת שהם מייצרים דרך מחזור הדם, שומר על טמפטורה נוחה למחיה ומגן עליהם ממחוללי מחלה ואף מחסל תאים סוררים (העלולים להתפתח לגידולים סרטניים), באמצעות מערכת החיסון. בנוסף, הגוף מבקר בצורה קפדנית על פעילותם של התאים באמצעות אוסף של כימיקלים המשמשים לתקשורת בין תאים. תקשורת זו דואגת שהתאים יתנהגו בצורה נורמלית ויבצעו את תפקידם, ובהיעדרה התאים עלולים למות תוך זמן מה, גם כאשר כל שאר תנאי המחיה שלהם נשמרים בקפידה.

מסיבות אלו, גידול תאים בתרבית זה לא עניין של מה בכך, והטכנולוגיה עודנה מתפתחת על מנת לספק לתאים מצעי גידול טובים יותר שיאפשרו להם לשגשג לזמן ארוך יותר ולשמור על דפוסי התנהגות נורמליים ותקינים לאורך זמן.

כיום ניתן לגדל פחות או יותר כל רקמה אנושית בתרבית, מרקמות פשוטות יחסית לגידול כגון עור, שריר או כבד ועד לתרביות מורכבות של תאי חיסון פעילים שניתן לחסן כנגד אלרגנים ומחוללי מחלה, תאי לב פועמים, כלי דם מתפתחים, ואף תאי עצב ומוח. ניתן לרכוש תאים סרטניים מכל הסוגים, לחקר מחלת הסרטן. בנוסף, כיום זמינים תאי גזע שניתן לייצר מתאי עור, המספקים הצצה לתהליכי ההתפתחות העוברית וההתמיינות לרקמות השונות.

שני המקורות העיקריים לתרביות רקמה הם תאים ראשוניים (primary cells), המגיעים מתורמים, ושורות תאים (cell lines), שהינן גרסאות בנות אלמוות (תיאורטית) של רקמות שונות, שעברו התמרה סרטנית ולכן ממשיכות להתחלק ולספק תאים בכמות בלתי מוגבלת למחקר.

היתרון בשימוש בתרביות עצום: ניתן להתבונן עליהם במיקרוסקופ ולתעד מדדים ויזואלים (מורפולוגים) כגון גודל התאים, צורתם, צבעם וכו'. כמו כן, ניתן לדגום אותם איכותית וכמותית כדי לבדוק כיצד הם מתנהגים ברמה המולקולרית של ביטוי גנים, ברמה הביוכימית של יצירה ותפקוד של חלבונים ואנזימים, או לתעד מדדים פיסיולוגיים כגון חומציות, טמפרטורה, מוליכות חשמלית ועוד. ניתן לחשוף אותם לריכוזים שונים של כימיקלים ותרופות ולבדוק כיצד כל רקמה תגיב ברמת פירוט גבוהה. בנוסף, ניתן לדגום תאים מאנשים בריאים וחולים, מגברים ונשים, בני ובנות כל הגילאים והקבוצות האתניות ולהשוות ביניהם.

מרקמות לאברים

הבעיה בחקר רקמות בודדות הוא שהן מוגבלות ביכולתן לייצג את הגוף השלם. כאמור, רקמות שונות מתקשרות ללא הרף זו עם זו, ואף משתתפות בתהליך חילוף החומרים, שכשמו כן הוא, מבוסס על חילוף של כימיקלים בשלבי עיבוד שונים בין הרקמות בגוף. לדוגמא, הכבד הוא האיבר החשוב ביותר בעיבוד של כימיקלים זרים החודרים לגוף. חומרים רבים חודרים לגוף בצורה רעילה ומנוטרלים ע"י הכבד, אך לעיתים הם מומרים לצורתם הרעילה דווקא בכבד או ברקמה אחרת. לפיכך, בדיקת רעילות של הצורה הלא מעובדת של כימיקל ברקמה ספציפית עלולה להטעות.

כמו כן, אם אנו מעוניינים למדל את תפקודו של איבר מורכב ורב-רקמתי כגון הריאה או הכליה, עלינו לייצג את מגוון הרקמות המרכיבות אותו, ולעיתים גם את המבנה התלת מימדי שלו, כדי לייצגו כהלכה.

רמת הפירוט והמורכבות הזו לא חיונית לכל שאלות המחקר. ניתן לענות על שאלות מסוימות ברמת הרקמה הבודדת, אך כשאנו מנסים למדל תופעה רב מערכתית כמו רעילות של חומרים המשתנים בתהליך חילוף החומרים או מחלה, נדרשת רמת פירוט ודיוק התואמת למורכבות התופעה.

כדי לבחון תופעות ברמת האיבר, ניתן לגדל מחוץ לגוף אברים שלמים על שלל רקמותיהם. כאן הבעיה העיקרית היא זמינותם של אברים אנושיים טריים למחקר (בדומה לתחום ההשתלות), שמגבילה את היקף המחקר שניתן לבצע בשיטה זו. לכן, נעשים מאמצים גדולים לגדל אברים בתרבית, לצורכי השתלה ומחקר כאחד. אך לעיתים קרובות, מספיקה דגימה מאיבר בריא, ביופסיה מאיבר המגיע מחולה, ואף פסולת מביופסיות שגרתיות או מניתוחים פלסטיים כדי לספק רקמות למחקר.

תרבית אברים נפוצה ושימושית במיוחד עומדת בבסיס מבדק לגירוי ופגיעה עורית עקב חשיפה לכימיקלים מחוללי אלרגיה או קורוזיה. השיטה, המבוססת על עור אנושי משוחזר, תוקפה כחלופה באיחוד האירופאי ובארה"ב ונמצאה כמהימנה יותר מהשיטה שאותה החליפה – מבדק דרייז אכזרי בארנבות.

דוגמא נוספת ומעניינת עליה דווח ביוני השנה (2016) בכתב העת Science Translational Medicine, מתארת כיצד אברוני מעי של חולי סיסטיק פיברוסיס שמשו לבחינת יעילותן של תרופות למחלה, בדוגמה מעשית לתחום המתפתח של רפואה מותאמת אישית (personalized medicine).

שבבים עם סיבולת לב ריאה

פסגת השאיפות היא לייצר מודל רב רקמתי מורכב שמייצג את עיקר, אם לא כל חלקי הגוף, ולחקור תופעות ברמה מערכתית. מימושו של חזון זה הוא בדמות מעבדה, או גוף, על שבב. השבב כולל תעלות זעירות המאפשרות לרקמות לבצע חילוף חומרים ולתקשר, וחיישנים המתעדים מדדים שונים. הוא כולל את כל היתרונות והגמישות של עבודה עם רקמות בודדות, בסביבה רב רקמתית המחקה במהימנות גדולה יותר את הגוף השלם.

בדרך לגוף על שבב, חוקרים ברחבי העולם ממשיכים לשכלל ולפתח את שבבי האברים. בפוסט קודם, דיווחנו על תרבית הריאה שפותחה במכון וויס (Wyss) בהרווארד, המאפשרת לבחון את השפעות העישון על תאי הריאה של אנשים בריאים וחולים במחלת ריאות חסימתית כרונית.

באותו המכון, פותח גם לב על שבב, הפועם ומתכווץ בצורה סדירה. השבב מודפס בתלת מימד וכולל בתוכו חיישנים אינטגרלים המאפשרים לנטר בצורה מתמדת את מצבם של תאי הלב בשבב. לדברי החוקרים, הטכניקה ששמשה להדפסת השבב אף מתאימה לשבבים רב רקמתיים מורכבים יותר.

בחודש שעבר (אוקט' 2016) פורסם מחקר של חוקרים מאוניב' ג'ונס הופקינס וייל בארה"ב, המתאר מערכת של מוח על שבב. המחקר פורסם בכתב עת חדש יחסית ששמו "Lab on a Chip", המייצג בעצם קיומו את העניין הרב שיש בתחום בשנים האחרונות. השבב מורכב מתאי גזע עצביים המתמיינים בתוכו ויוצרים קשרים פעילים בין תאי העצב. בנוסף, השבב כולל אף מחסום דם-מוח ביולוגי בעל בידוד חשמלי, ותאי גליה (Glia) שממלאים מספר תפקידים חשובים בתפקוד המוח.

בפוסט מלפני שבועיים סקרנו כיצד אברוני מוח בתרבית אפשרו לחוקרים בברזיל ללמוד על מנגנוני ההדבקה של מחלת זיקה והקשר שלה למיקרוצפליה. מערכת של מוח על שבב הכולל מחסום דם-מוח ויכולות התמיינות כזו שתוארה לעיל, פותחת צוהר רחב בהרבה למחקר בנוגע להתפתחותו ותפקודו של המוח האנושי מהרמה הבסיסית ביותר.

המדענים של מכון וויס מספרים על הפוטנציאל העצום של אברים על שבב:

גוף על שבב

במקביל לשבבי האברים המשתכללים, מספר קבוצות מחקר כבר מפתחות את הדבר הבא – גוף על שבב. שבב כזה נמצא בפיתוח במאמץ משותף של קבוצת המחקר בראשות ג'יימס היקמן (Hickman) באוניברסיטת דרום פלורידה וקבוצתו של מייקל שולר (Shuler) באוניברסיטת קורנל, המציינים כי הצורך במערכת כזו גדול מכיוון שמבדקים בבע"ח לעיתים קרובות בלתי מהימנים כמודל לתגובתם של בני-אדם לתרופות.

השבב כולל רקמות עור, לב, מוח, מעי, כבד, ריאה, מח עצם, כליה, לבלב ואף בלוטות מפרישות הורמונים במערכת מבוקרת אחת המספקת מידע מעמיק ומהימן לפיתוח טיפולים ותרופות. מערכות של גוף על שבב יכולות לחולל מהפכה של ממש במחקר הביו-רפואי, ולשמש כתשתית מחקרית גמישה ומהימנה יותר מכל אמצעי אחר מלבד מחקר קליני, המתאימה לכל סוגי המחקר מהבסיסי ועד ליישומי.

לסיכום, אמצעים מודרניים כגון אברים וגוף על שבב מספקים מידע רלוונטי לבני אדם ללא ניצול ברוטלי של בעלי חיים. שיטות מבוססות אדם יכולות וצריכות להיות ההווה, וללא ספק יהיו העתיד, של המחקר הביו-רפואי. ניתן לשמוע עוד על שיטות אלו בהרצאתה של ג'רלדין המילטון, החברה אף היא במכון וויס בהרווארד, ב-TED:

2 תגובות הוסיפו את שלכם

כתיבת תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת / לשנות )

מתחבר ל-%s